岳哥（罗烈 饰）、阿汉（任达华 饰）和阿灿（张学友 饰）是三名为黑道做事的杀手，三人在一起合作了很长的时间，彼此之间十分的默契，出生入死的经历也培养出了坚实的友谊。随着时间的推移，岳哥渐渐的厌倦了杀手这份职业，同事他也担心自己的所作所为会影响到女儿的安全，于是和警方合作，在一次行动中假死，从此隐姓埋名开始新的生活。 岳哥的死很快就引起了黑帮大哥的怀疑，于是他派出了阿汉和阿灿对事件进行调查，并嘱咐他们如果遇见了岳哥，要将他杀之而后快。为了避免他们三人互相包庇，大哥绑架了阿灿的女友，以她的性命相要挟。
1991年，香港黑帮龙头倪坤被杀，倪氏家族旗下五大头目中除韩琛（曾志伟）外，均伺机背叛发难，不料却被倪家不起眼的第二代倪永孝（吴镇宇）不费一兵一卒牵制，此举引来重案祖督察黄志诚（黄秋生）的戒心，使其派出警校学生陈永仁（余文乐）渗入倪家进行长期的卧底工作，而韩琛为了巩固势力，早在警察内部安插了线人刘建明（陈冠希）。三年后，事业蒸蒸日上的倪永孝为安枕无忧，决意将五大头目一举歼灭，却因疏忽让韩琛成为漏网之鱼。 1997年，大难不死的韩琛重出江湖，为替死去的同事报仇，黄志诚找到他商议合作除掉倪永孝的事宜，不久却发现此举铸成大错，而各自为自己的尴尬身份苦恼的陈永仁和刘建明，则在无间道的路上越行越远。
